美国对台情报干预直接导致毛人凤地位动摇。1951年,美国以亲美派郑介民上位为由,要求蒋介石调整大陆工作主导权。郑介民凭借与美国军方的密切关系,推动国民党特务活动转向政治经济渗透,取代毛人凤依赖的传统暗杀手段。此举削弱了毛人凤在情报系统的垄断地位,台湾情报机构重组势在必行。
蒋经国特务系统掌控计划加速了毛蒋权力矛盾升级。毛人凤试图通过揭露蒋经国亲信毛邦初贪腐事件打击对方,却因挑战蒋介石家族权威而遭反噬。蒋经国借毛人凤心腹杜长城策划绑架案,彻底清除其势力。1954年,郑介民在蒋经国支持下执掌国家安全局,毛人凤被迫退居边缘。
台湾情报机构重组后,毛人凤策划克什米尔公主号暗杀事件试图挽回颓势,但针对周恩来的爆炸行动失败引发国际谴责,蒋介石顺势将其弃用。此后毛人凤陷入政治孤立,1955年改任虚职的情报局长,权力被架空。
毛人凤中毒死亡疑云成为其落魄结局的注脚。1956年,他因服用江湖游医药物导致器官衰竭身亡,另有传闻称其被政敌毒杀或死于癌症误诊。晚年生活困窘,妻子改嫁,最终以58岁终结其充满权力斗争的一生。